核酸技術(shù)可以廣泛應(yīng)用于遺傳疾病、腫瘤、病毒感染和感覺器官等疾病的治療或預(yù)防,是繼小分子藥物和抗體藥物之后的新一代療法。但每一項(xiàng)療法從理論到實(shí)際臨床應(yīng)用都需要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的研發(fā)探索,隨著相關(guān)技術(shù)的突破和改進(jìn),經(jīng)臨床驗(yàn)證后方能獲批上市。1998年全球首款 ASO藥物獲批上市,2006年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予RNAi機(jī)理發(fā)現(xiàn)者,2018年首款siRNA藥物上市,再到2021年首款mRNA疫苗獲批上市,核酸療法相繼取得一個(gè)個(gè)里程碑式的發(fā)展,核酸療法的發(fā)展方興未艾。
目前對(duì)于核酸藥物的研究大致可分為兩類:寡核苷酸和mRNA。寡核苷酸基本上都是由100個(gè)以內(nèi)的核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸單鏈或雙鏈組成,也被稱為小核酸,包括反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)、核酸適配體(Aptamer)和微小RNA (miRNA)等。
GalNAc偶聯(lián)遞送系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)是寡核苷酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破。GalNAc-siRNA偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)由3部分組成,分別為三價(jià)的GalNAc靶頭、連接臂以及siRNA分子。GalNAc偶聯(lián)物在臨床上使用便利,可自行皮下注射,具有快速吸收、高吸收率和半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。